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          火上浇油!Cell:高脂肪饮食可加速诱发结直肠癌

          2019-02-27

            图片来源:Hsiao Lab 

            近年来,虽?#35805;?#30151;死亡率在整体下降,但是医生们却注意到一个可怕的反常现象:55岁以下人群因结直肠癌死亡的人数似乎在逐渐攀升。根据美国癌症协会的数据,2007年至2016年间,这一疾病年轻群体的死亡人数增加了1% 

            究竟是什么原因导致结直肠癌死亡率不降反升?近日,由Salk研究所的科学家们领导的一项新研究或许给出了答案:高脂肪饮食?#24597;?#20102;肠道胆汁酸的平衡,并触发荷尔蒙信号,从而促进了结肠直肠癌的生长。 

            它解释了,在一个脂肪含量较高的饮食普遍存在的时代,为什么需要几十年才能发展成的结直肠癌却出现在年轻人身上。研究结果于2019221日发表在《Cell》杂志上。 

            “这项研究提供了一种降低?#23383;ⅰ?#24674;复肠道健康和显著减少肿瘤进展的新方法。” 霍华德休斯医学研究所基因表达实验室主任、Salk研究所发育生物学主席Ronald Evans教授说道。 

            结直肠癌发生机制 

            大肠和小肠(通常被统称为“肠道”)是辛勤工作的器官。当你吃东西的时候,你的肠道需要不?#31995;?#20877;生它的内壁,以消除消化酸造成的伤害。为了做到这一点,肠道中储存了大?#24247;母上?#32990;,当需要的时候,这些?#19978;?#32990;可以补充内壁细胞。 

            科学家们发现,结肠直肠癌往往源于这些?#19978;?#32990;的突变。最常见的结直肠癌相关突变发生在一种叫做APC的基因中,这种基因通常起着“抑癌”基因的作用,因为它控制着细胞?#33267;训?#39057;率。APC基因的突变可以消除这种控制,使细胞迅速?#33267;?#24182;发生癌变。 

            我们肠道中“漂浮”着30种胆汁酸,帮助消化食物、吸收胆固醇、脂肪和脂溶?#26434;?#20859;素。在过去的四十年中,Evans和他的同事研究了胆汁酸的作用。该实验室发现,胆汁酸通过一种名为Farnesoid FXR)的蛋?#23383;?#21521;肠道?#19978;?#32990;发?#22270;?#32032;信号。 

            研?#24247;?#31532;一作者、Salk大学博士后傅婷(Ting Fu,音译)APC突变小鼠模型的线索入手。这些小鼠出现了结肠直肠癌的早期信号,因此她决定同时监测小鼠胆汁酸水?#20581;?#32467;果发现,已知与FXR相互作用的胆汁酸的种类在癌症发生的同时增加了,而且额外胆汁酸的存在加速了癌症的进展。 

            “我们发现,癌症的增长与胆汁酸密切相关,”Salk的资深科学家、该研?#24247;?#20849;同通讯作者Michael Downes说,“我们的实验表明,保持胆汁酸的平衡是减少癌症生长的关键。” 

            高脂肪饮食火上浇油 

            进一步研究发现,给这些小鼠喂食高脂肪的食物就像是火上浇油。 

            高脂肪的食物会增加两种特定胆汁酸的含量,这两种胆汁酸会抑制FXR的活性。肠道想要自我修复,FXR会使这一修复过程缓慢、稳定和安全地进?#23567;?#24403;胆汁酸抑制FXR时,一些?#19978;?#32990;就开始快速生长并积累DNA损伤。 

            fxr调控的基因网络被特定的胆汁酸或高脂肪饮食破坏时,结肠癌的生长(用绿色显示的?#33267;?#32454;胞数量来衡量)会显著增加。图片来源:Salk Institute 

            “我们知道高脂肪饮食和胆汁酸都是导致癌症的危险因素,但我们没想到它们会同时影响肠道?#19978;?#32990;中的FXR。” 研究人员说道。 

            APC突变的小鼠出现了良性的腺瘤。在?#27515;?#20013;,腺瘤常见于肠道,通常在结肠?#23548;?#26597;时切除。这些增生通常需要几十年的时间才会转化为恶性腺癌。然而,当喂食高脂肪食物时,这些小鼠的腺瘤很快就会癌变。 

            这或许就解释了,为什么年轻人中结肠直肠癌死亡率的上升。随着高脂肪饮食在美国变得越来越普遍,越来越多的APC突变患者通过这些饮食加速了癌症的生长。 

            潜在的新抗癌武器 

            既然弄明白了癌症加速生长的原因,那能否根据这一细胞机制,找到新的抗癌武器呢?研究人员做了尝试。他们使用了一种名为FexD的?#32959;?#26469;激活肠道?#19978;?#32990;中的FXRFexD似乎可以抵消小鼠器官模型和?#27515;?#32467;肠癌细胞系中不平衡胆汁酸造成的损害。 

            研究小组也?#24247;鰨?#22312;FexD用于人体试验之前还需要进行更多的实验,但这种候选药物很有潜力:它可以到达结肠,而?#25233;?#23545;FXR起作用,因此它产生的副作用应该比其他药物更少。 

            虽然结肠癌被认为是无法治愈的,但这项研究或许为理解和治疗结肠癌开辟了一个全新的领域。 

            

             (来源:生物探索) 

            原文出处:Fu T, Coulter S, Yoshihara E, et al. FXR Regulates Intestinal Cancer Stem Cell Proliferation[J]. Cell. 2019 Feb 21;176(5):1098-1112.e18. doi: 10.1016/j.cell.2019.01.036. 

            链接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867419300996 

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